维多珠单抗治疗溃疡性结肠炎应该单药还是 [复制链接]

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剂维多珠单抗治疗溃疡性结肠炎:应该单药还是联合治疗？

文献来源:BestPractResClinGastroenterol.Feb-Apr;32-33:27-34

重要提示：本文作者为两位瑞典医生，文中提到的药物适应症和用法用量信息仅供参考，不可直接用于指导治疗。药物适应症和用法用量信息，应遵循中国国家食品药品监督管理总局审批的药品说明书，或遵医嘱。

临床实践要点

使用抗-TNF药物治疗的UC患者时，如果联合免疫抑制剂治疗，可获得更高的临床应答和缓解，这与抗-TNF药物的血清浓度升高，和抗药抗体发生率降低有关。

抗-TNF药物和维多珠单抗之间存在显着差异，包括药物结构、靶点和半衰期的差异，因此不能确定抗-TNF优化治疗的策略，是否也适用于维多珠单抗。

维多珠单抗更高的血清药物浓度，与临床应答和缓解率的增加相关。

目前的证据表明，同时使用免疫抑制剂治疗，不会影响维多珠单抗的血清药物浓度。

使用维多珠单抗治疗的患者也会产生抗药抗体，但与抗-TNF药物相比程度较低，且对维多珠单抗药物清除的影响很小。

目前没有观察到添加免疫抑制剂会对维多珠单抗治疗产生额外获益，已有的证据并未发现这种效果。

未来的研究方向

维多珠单抗和其他新药的药代动力学和药效学数据，对于指导这些药物的使用至关重要

需要专门的临床研究，来分析药物联合治疗的风险和获益问题

应考虑IBD治疗的全新药物组合。鉴于维多珠单抗和抗-TNF药物之间的免疫原性和作用方式的差异，维多珠单抗与抗-TNF药物联合使用，可能是富有成效的。

鉴于IBD治疗方案中药物使用越来越复杂和多样，应在临床试验和上市后监测计划中仔细监测不同药物组合的短期和长期影响。

一.概述

生物制剂是溃疡性结肠炎（UC）的有效治疗方法。近几十年来，全球范围内UC患者生物制剂的使用率已大幅增加。

在过去很长的一段时间，可用于UC的生物制剂仅限于抗-TNF药物。虽然抗-TNF药物显著提高了UC的疾病管理水平，但问题在于只有一部分患者能够实现长期缓解。

随着抗-TNF药物治疗时间的延长，许多患者经常复发，生活质量下降并且最终可能需要接受结肠切除手术。

这种难以满足的临床治疗需求，激发了研发其它作用机制生物制剂努力。

年5月，维多珠单抗（Vedolizumab）获得了欧洲药品管理局的上市许可，用于UC的治疗。

维多珠单抗是一种人源化单克隆抗体，治疗靶点是T细胞亚群（CD4+记忆T细胞）表面表达的整合素α4β7。

目前已知，整合素在UC发病机制中发挥着核心作用。

黏膜地址素细胞粘附分子-1（MADCAM-1），主要在胃肠道的内皮细胞和肠相关淋巴组织上表达。整合素α4β7通过特异性地与MADCAM-1结合，介导循环系统的淋巴细胞，向胃肠道组织迁移并引发炎症反应。

通过阻断α4β7和MADCAM-1之间的相互作用，维多珠单抗可以特异性的抑制表达α4β7的T细胞向消化道道的迁移，从而选择性抑制肠道组织的免疫反应，而不影响其它人体组织的免疫功能。

以维多珠单抗为代表的抗-整合素药物的出现，是对UC治疗选择的重要贡献，特别是对于对抗-TNF无应答，难以实现无激素缓解的UC患者。

更多的生物制剂用于UC治疗，相应的也带来了UC治疗路径相关的新问题，例如：如何才是使用维多珠单抗的最佳方法。

为了最大化抗-TNF药物的疗效，目前使用的一种治疗策略是抗-TNF药物与免疫抑制剂联合治疗，即联用硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤。

在类风湿性关节炎的治疗中，早期抗-TNF药物和免疫抑制剂联合治疗，已被认为是标准的治疗方案，临床试验数据表明联合治疗优于单药治疗。

在炎症性肠病（IBD）患者中（包括UC），数据显示在抗-TNF药物的基础上添加免疫抑制剂，会获得额外的治疗获益。

在克罗恩病（CD）中，SONIC研究清楚地证明，对于之前未使用过生物制剂或免疫抑制剂的CD患者，英夫利西单抗+硫唑嘌呤的联合治疗，疗效显著优于两种药物的单药治疗。

值得注意的是，临床疗效的改善，主要与抗-TNF药物药代动力学改善相关（血清药物中位浓度较高），这一现象与RA患者中显示的特征一致。

在SONIC研究之后，由进行了SUCCESS试验，该试验在UC患者中采用了与SONIC研究类似的设计。

与SONIC研究的结果一致，与单药治疗药物相比，联合治疗组的UC患者在第16周时观察到更高的无激素缓解率。

值得注意的是，尽管有证据表明联合治疗会使IBD患者在短期内有益，但对长期疗效和安全性的担忧也在提高，特别是在年轻男性和老年IBD患者中。

此外，通常认为使用抗-TNF药物治疗UC需要联合使用免疫抑制剂，尤其是在开始使用英夫利西单抗治疗时。

然而，在使用维多珠单抗治疗UC患者时，是否也应该联合使用免疫抑制剂？应该在什么时间点选择何种剂量？目前的策略尚不清楚。

鉴于免疫抑制剂的药物副作用和累积风险，在决定联合使用时应仔细评估风险和收益，这一点对临床医生非常重要。

这篇综述总结和整理了目前维多珠单抗和免疫抑制剂联合治疗UC的疗效和安全性证据。

此外，还探讨了可能从联合治疗中获益最多的UC患者类型，以及可能面临最大不良事件风险的患者类型。

二、维多珠单抗的临床疗效

先前的III期、多中心、随机双盲安慰剂对照研究（GEMINII），纳入了例中-重度UC患者，评估了维多珠单抗诱导治疗UC的有效性和安全性。

参加该研究的患者，属于难治性UC患者，经历了糖皮质激素、免疫抑制剂或抗-TNF药物失败。

所有在第0周和第2周，双盲接受维多珠单抗或安慰剂治疗，或开放标签接受维多珠单抗治疗。

在诱导治疗结束时（即第6周），接受维多珠单抗诱导治疗的患者，临床缓解(Mayo评分≤2，且没有子评分＞1分)的比例，显著高于对照组(17%vs5%)。黏膜愈合率（Mayo内镜评分≤1）也更高。

在第6周维多珠单抗应答的患者（例），被重新随机分组接受双盲维多珠单抗或安慰剂，每8周一次直至第52周。

结果显示，接受维多利珠单抗维持治疗的患者，在第52周达到临床缓解的比例为42%，显著高于安慰剂（16％）。

因此，GEMINII研究证实，维多珠单抗是治疗UC既有效又安全的药物。诱导治疗期之后（6周）临床缓解率（17%）稍低，但在一年的维持治疗期后临床缓解率持续上升，在第52周达到42%。

这意味着维多珠单抗初期起效可能较慢，一旦起效后缓解率呈持续稳定平稳上升的趋势，最终获得稳定良好的长期缓解。

不同研究之间的比较，充满了与研究人群和研究设计相关的混淆差异。然而这种比较可能允许评估这些药物的相似程度，至少能提供间接证据来指导临床实践。

自从维多珠单抗被批准用于IBD治疗以来，真实世界的观察性研究也证实了该药物的临床有效性。

年的一项网络系统评价和荟萃分析证实，在中重度UC患者中，维多珠单抗在诱导临床应答、临床缓解、内镜缓解以及长期维持缓解方面具有优势。

最近一项纳入例UC/未定型结肠炎患者的系统分析，合并分析了维多珠单抗的治疗数据。

结果显示维多珠单抗第6周总体临床应答率为43％，临床缓解率为25％。在第52周（一年），临床应答率48％，临床缓解率39％。

需要指出的是，上述所有“临床缓解”的定义都是基于Mayo评分的评估，其中不仅仅包括临床症状的缓解，还包括内镜下的缓解。

即这里的所说的临床缓解，包括症状缓解+内镜缓解。

未完待续......

（本文仅供个人学习）

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